Родился 15 января (27 н.с.) в селе Спас-Угол Тверской губернии в старинной дворянской семье. Детские годы прошли в родовом имении отца в "...годы... самого разгара крепостного права", в одном из глухих углов "Пошехонья". Наблюдения за этой жизнью найдут впоследствии отражение в книгах писателя.
Получив хорошее домашнее образование, Салтыков в 10 лет был принят пансионером в Московский дворянский институт, где провел два года, затем в 1838 переведен в Царскосельский лицей. Здесь начал писать стихи, испытав большое влияние статей Белинского и Герцена, произведений Гоголя.
В 1844 после окончания лицея служил чиновником в канцелярии Военного министерства. "...Везде долг, везде принуждение, везде скука и ложь..." — такую характеристику дал он бюрократическому Петербургу. Другая жизнь более привлекала Салтыкова: общение с литераторами, посещение "пятниц" Петрашевского, где собирались философы, ученые, литераторы, военные, объединенные антикрепостническими настроениями, поисками идеалов справедливого общества.
Первые повести Салтыкова "Противоречия" (1847), "Запутанное дело" (1848) своей острой социальной проблематикой обратили на себя внимание властей, напуганных французской революцией 1848. Писатель был выслан в Вятку за "...вредный образ мыслей и пагубное стремление к распространению идей, протрясших уже всю Западную Европу...". В течение восьми лет жил в Вятке, где в 1850 был назначен на должность советника в губернском правлении. Это дало возможность часто бывать в командировках и наблюдать чиновный мир и крестьянскую жизнь. Впечатления этих лет окажут влияние на сатирическое направление творчества писателя.
В конце 1855, после смерти Николая I, получив право "проживать где пожелает", возвратился в Петербург и возобновил литературную работу. В 1856 — 1857 были написаны "Губернские очерки", изданные от имени "надворного советника Н. Щедрина", ставшего известным всей читающей России, назвавшей его наследником Гоголя.
В это время женился на 17-летней дочери вятского вице-губернатора, Е. Болтиной. Салтыков стремился сочетать труд писателя с государственной службой. В 1856 — 1858 являлся чиновником особых поручений в Министерстве внутренних дел, где были сосредоточены работы по подготовке крестьянской реформы.
В 1858 — 1862 служил вице-губернатором в Рязани, затем в Твери. Всегда стремился окружать себя на месте своей службы людьми честными, молодыми и образованными, увольняя взяточников и воров.
В эти годы появились рассказы и очерки ("Невинные рассказы", 1857㬻 "Сатиры в прозе", 1859 — 62), а также статьи по крестьянскому вопросу.
В 1862 писатель вышел в отставку, переехал в Петербург и по приглашению Некрасова вошел в редакцию журнала "Современник", который в это время испытывал огромные трудности (Добролюбов скончался, Чернышевский заключен в Петропавловскую крепость). Салтыков взял на себя огромную писательскую и редакторскую работу. Но главное внимание уделял ежемесячному обозрению "Наша общественная жизнь", которое стало памятником русской публицистики эпохи 1860-х.
В 1864 Салтыков вышел из редакции "Современника". Причиной послужили внутрижурнальные разногласия по вопросам тактики общественной борьбы в новых условиях. Он возвратился на государственную службу.
В 1865 — 1868 возглавлял Казенные палаты в Пензе, Туле, Рязани; наблюдения за жизнью этих городов легли в основу "Писем о провинции" (1869). Частая смена мест службы объясняется конфликтами с начальниками губерний, над которыми писатель "смеялся" в памфлетах-гротесках. После жалобы рязанского губернатора Салтыков в 1868 был отправлен в отставку в чине действительного статского советника. Переехал в Петербург, принял приглашение Н. Некрасова стать соредактором журнала "Отечественные записки", где работал в 1868 — 1884. Салтыков теперь целиком переключился на литературную деятельность. В 1869㭂 пишет "Историю одного города" — вершину своего сатирического искусства.
В 1875 — 1876 лечился за границей, посещал страны Западной Европы в разные годы жизни. В Париже встречался с Тургеневым, Флобером, Золя.
В 1880-е сатира Салтыкова достигла кульминации в своем гневе и гротеске: "Современная идиллия" (1877 — 83); "Господа Головлевы" (1880); "Пошехонские рассказы" (1883㭐).
В 1883 году появился знаменитый «Премудрый пескарь», ставший за минувшие сто с лишним лет хрестоматийной сказкой М.Е. Щедрина. Все темы сказок М.Е. Щедрина связаны между собой. Если в предыдущих сказках писатель выступал против смирения обывателей, то в рассказе «Дикий помещик» М.Е Салтыков-Щедрин лицом к лицу сталкивает эксплуататоров и эксплуатируемых. М.Е. Щедрин обличает здесь паразитизм, человеконенавистничество, обреченность помещика и величие, силу, ум народа. В этой сказке проводится мысль о несправедливости общественного строя, разделенного на имущие и неимущие классы. В «Диком помещике» М.Е. Щедрин сатирически изображает самодура - помещика, вообразившего, что можно наилучшим образом устроить свое существование без помощи мужика, путем его «утеснения» и «сокращения». Затея кончилась катастрофически для помещика. Без крестьян помещик превратился в грязное и дикое животное, он потерял человеческий облик, человеческие манеры, деградировав полностью и морально и физически. Нет крестьянина – нет податей, нет еды, нет одежды – ничего нет. Помещики не привыкли работать, они все перекладывали на плечи крестьян. Хотя сами, в то время, как крестьянский люд работал, «нежили свое тело белое, тело белое, рыхлое, рассыпчатое!». Помещики находились в полной зависимости от крепостного труда, поэтому М.Е. Салтыков-Щедрин и смеется над глупостью помещика, возомнившего себе, что он сам может управлять имением, кормить себя и даже одевать, работать на поле. Хотя мы знаем, что многие представители помещичьего класса даже своим имением не могли распоряжаться. Писатель подчеркивает трудолюбие, сноровку и умение русских крестьян, которые изо дня в день терпели гнет их помещиков. Вместе с тем охотно прибегал к гиперболическим приемам письма, фантаст. преображению действительности. Фантаст. гротеск неоднократно взрывает будничное течение событий в казавшемся дотоле чисто реалистическим и вполне правдоподобным повествовании — цикл рассказов «Помпадуры и помпадурши» (1873), сон героя в «Дневнике провинциала в Петербурге» (1872; 1873), ряд эпизодов в повести «Современная идиллия» (1877-83; 1883) и др. Однако в полной мере талант С. — фантаста раскрылся в самом значительном произв. писателя — романе «История одного города» (1869-70; 1870). Здесь зло и горестно утрируются, расцвечиваются самыми необычными красками и подробностями не столько даже события былой истории, сколько, по саркастическому выражению автора, вообще «те характеристические черты рус. жизни, которые делают ее не вполне удобною»; а образ градоначальника Угрюм-Бурчеева («разрушил старый город и построил др. на нов. месте», мечтал о создании «собственного моря» и о грядущем «великом изобилии звонкой монеты, которую... глуповцы презирают и бросают в навоз») представляет собой грозное и дальновидное предупреждение насчет тоталитаризма, предваряющее антиутопии 20 в.
В 1884 журнал "Отечественные записки" был закрыт, после чего Салтыков вынужден был печататься в журнале "Вестник Европы".
В последние годы жизни писатель создал свои шедевры: "Сказки" (1882 — 86); "Мелочи жизни" (1886 — 87); автобиографический роман "Пошехонская старина" (1887 — 89).
За несколько дней до смерти он написал первые страницы нового произведения "Забытые слова", где хотел напомнить "пестрым людям" 1880-х об утраченных ими словах: "совесть, отечество, человечество... другие там еще...".
Умер М. Салтыков-Щедрин 28 апреля (10 мая н.с.) 1889 в Петербурге.